Découverte de « gènes de gravité » de la mucoviscidose

17.03.2006

Drumm M et coll. : « Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. » N Engl J Med 2005 ; 353 : 1443-53

Publié en octobre 2005

La mucovisdose est une maladie génétique récessive autosomique liée à une mutation à l’état homozygote sur le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Si plus de 700 mutations ont été identifiées, la plus fréquente est la mutation DF508. Or, même avec une mutation identique du gène CFTR, la gravité de la maladie est très variable d’un patient à l’autre. C’est pourquoi l’on soupçonne que des facteurs environnementaux ou génétiques interviennent également sur l’expression phénotypique de l’affection.

Ces facteurs génétiques concerneraient d’autres gènes que le CFTR et viendraient modifier la sévérité de la maladie.

Pour tenter de les identifier, un groupe multicentrique américain a entrepris deux vastes études.

La première a concerné une population homogène de 808 patients homozygotes pour la mutation DF508 qui ont été répartis en quatre quintiles en fonction de la sévérité de la symptomatologie pulmonaire et de leur VEMS. Seize polymorphismes au niveau de 10 gènes (soupçonnés à partir d’études précédentes) ont été recherchés sur cette cohorte. Il est apparu que seul deux variants du gène codant pour le gène TGFbêta1 (exprimant un facteur de croissance impliqué dans les phénomènes inflammatoires et la réaction immunitaire) étaient corrélés à la gravité de la maladie : le codon 10 CC de TGFbêta1 et le polymorphisme – 509. Ainsi, par exemple, les sujets ayant un codon 10 CC de TGFbêta1 avaient un risque d’être dans le quartile le plus grave multiplié par 2,2 (p =0,0002).

Dans une étude de confirmation, menée sur une population hétérogène de 498 patients porteurs de différentes mutations de CFTR, cette association entre formes graves et variant codon 10 CC de TGFbêta1 a été validée avec la même significativité statistique.

Les conséquences de cette découverte de gènes de gravité de la mucoviscidose, indépendants de la mutation génétique CFTR, pourraient avoir des conséquences importantes.

Au plan thérapeutique, on peut imaginer que des interventions visant à diminuer le taux ou l’activité de la TGFbêta1 (augmentés chez les porteurs de ces variants) pourraient être mises au point et proposées aux malades porteurs de ces polymorphismes.

Sur un plan plus général, il n’est pas sans doute inopportun de constater que ces variants du gène codant pour TGFbêta1 sont certes des facteurs d’aggravation de la mucoviscidose et de l’asthme mais seraient aussi des facteurs protecteurs du développement d’une bronchopneumopathie chronique obstructive chez les fumeurs. Ce qui là encore ouvre des perspectives thérapeutiques.